Die Entstehung und Ausprägung von genetischer Mosaikbildung, sowohl in der Keimbahn als auch im somatischen Gewebe, spielt eine entscheidende Rolle bei der phänotypischen Variabilität in der Biologie. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass sowohl vererbte Mutationen als auch de novo Mutationen wichtige Faktoren sind, die zu neurologischen, neuropsychiatrischen und neurologischen Erkrankungen beitragen.
Mosaikbildung – Von der Keimbahn zum somatischen Gewebe
Der Begriff “Mosaik” bezieht sich auf ein aufwendig gestaltetes Bild oder Muster, das von Handwerkern aus kleinen Stücken farbigem, hartem Material wie Glas, Edelsteinen oder anderen kostbaren Materialien geschaffen wird. Aus der Ferne betrachtet erscheint das Gesamtbild wie ein Gemälde. Erst bei genauer Betrachtung werden die einzelnen Komponenten deutlich unterschiedlich. In der Biologie bedeutet Mosaikbildung das Vorhandensein genetisch unterschiedlicher Zellen innerhalb eines Gewebes eines einzelnen Organismus. Ein Individuum, das sich aus einem einzigen befruchteten Ei entwickelt hat und zwei oder mehr Zellpopulationen mit unterschiedlichen Genotypen aufweist, ist mosaic. Hinsichtlich des gesamten Organismus hängt das Auftreten des Mosaikphänotyps von genetischen Variationen von Gewebe zu Gewebe ab, die nicht den mendelschen Regeln der Vererbung entsprechen.
Bedeutung von de novo Mutationen
De novo Mutationen sind nicht bei beiden Elternteilen eines betroffenen Nachwuchses nachweisbar. Diese Mutationen sind typischerweise in der Spermien- oder Eizelle eines Elternteils vorhanden und sind im Blut der Eltern nicht nachweisbar. Sobald sie jedoch auf das Embryo übertragen werden, können diese Mutationen in jedem Gewebe des betroffenen Individuums nachgewiesen werden.
Bedeutung von germinalem Mosaizismus
Jede genetische Variation in den Erbgutzellen eines einzelnen Individuums wird als germinales Mosaizismus bezeichnet. Germinales Mosaizismus ist ein treibender Faktor hinter der Evolution und eine grundlegende Ursache genetischer Krankheiten. Ein menschlicher Embryo erhält 50% seines Erbguts vom Vater über die Spermien und weitere 50% von der Mutter über die Eizelle. Neben dem vom Elternteil übertragenen genetischen Material werden wir mit einer geringen Anzahl von neuartigen Mutationen geboren, die entweder während der Bildung der Keimzellen oder postzygotisch entstanden sind. Jedes Individuum trägt ungefähr eine de novo Keimbahnmutation in seinem protein-codierenden Genomabschnitt, die in den somatischen Zellen seiner Eltern nicht nachweisbar ist. Diese Mutationen können sich bei Menschen mit neurologischen und neuropsychiatrischen Erkrankungen wie dem Autismus-Spektrum-Störung manifestieren. Diese de novo Keimbahnmutationen sind wahrscheinlich schädlich und deuten darauf hin, dass viele dieser de novo Keimbahnmutationen mit Krankheiten assoziiert sind.
Somatic Mutationen und deren Rolle bei Krankheiten
De novo Mutationen können auch postzygotisch während der Embryoentwicklung, der fetalen Entwicklung (ab der 9. Woche nach der Befruchtung) und postnatal bis zum Tod auftreten. Diese Mutationen führen zu Individuen, die mosaic sind, das heißt, genetisch unterschiedliche Zellen innerhalb eines einzelnen Organismus aufweisen. Somatic Mutationen, die zu einer genetischen Mosaikbildung führen, wurden bereits umfassend mit einer Vielzahl von neurologischen und neuropsychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Auch in Bezug auf neurodegenerative Erkrankungen wird eine Rolle somatischer Mutationen postuliert. Unterschiedliche Niveaus von Mutationen wurden in somatischem menschlichem Gewebe, einschließlich Gehirn, Haut und Blut, sowie in patientenabgeleiteten induzierten pluripotenten Stammzellen berichtet. Die Bestimmung von Keimbahnmosaizismus ist schwierig, insbesondere bei Verdacht auf eine mütterlich verursachte Mutation, da es schwierig ist, Eizellen aus Eierstöcken zu entnehmen. Germinales Mosaizismus wird vermutet, wenn zwei oder mehr betroffene Kinder von scheinbar nicht betroffenen Eltern geboren werden.
Die Bedeutung von de novo Mutationen, germinalem Mosaizismus und somatischen Mutationen bei der Entstehung verschiedener Krankheiten ist unbestreitbar. Die Identifizierung und Erforschung dieser genetischen Variationen spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Therapien und der Verbesserung der Lebensqualität von Patienten.
