Die Regulierung der G-Protein-Signalübertragung spielt eine entscheidende Rolle bei fast allen physiologischen Prozessen und zahlreichen Krankheiten. Die Aktivierung und Deaktivierung von G-Proteinen wird durch RGS-Proteine kontrolliert, die die GTPase-Aktivität der Gα-Proteine beschleunigen. Eine umfassende Karte der Vorlieben von RGS-Proteinen für Gα-Substrate fehlt jedoch bisher.
Einführung
Die Signalweiterleitung der G-Proteine spielt eine zentrale Rolle bei der Umwandlung verschiedener extrazellulärer Reize in zelluläre Reaktionen. Die Aktivierung und Deaktivierung der G-Proteine erfolgt durch den Bindung von GTP an die Gα-Untereinheiten, wodurch sie von dem inhibierenden βγ-Dimer freigesetzt werden. In Säugetiergenomen sind 16 Gα-Untereinheiten codiert, die jeweils einzigartige Signalgebungseigenschaften besitzen und spezifische Effektoren aktivieren können.
Die Rolle von RGS-Proteinen
RGS-Proteine spielen eine entscheidende Rolle bei der Deaktivierung von G-Proteinen und gewährleisten die zeitliche und räumliche Auflösung der G-Protein-Signalübertragung. Die RGS-Proteine binden an aktive Gα-Proteine und beschleunigen deren GTPase-Aktivität. Der Verlust der Kontrolle durch RGS-Proteine führt zu einer Vielzahl von Pathologien sowohl in Tiermodellen als auch beim Menschen.
Die Vorlieben von RGS-Proteinen
Eine umfassende Karte der Gα-Vorlieben von RGS-Proteinen wurde erstellt, indem fast alle theoretisch möglichen Gα-RGS-Kombinationen getestet wurden. Durch die quantitative Charakterisierung der GAP-Aktivität der RGS-Proteine in einem physiologisch relevanten zellulären Kontext konnten Vorlieben und Ausschlüsse von Gα-Substraten identifiziert werden. Zusätzlich wurden molekulare Determinanten gefunden, die an der Selektivität der Gα-RGS-Erkennung beteiligt sind.
Evolution und Designer-RGS-Proteine
Computergestützte Algorithmen ermöglichen die Analyse der Evolution dieser Determinanten und die Schaffung von Designer-RGS-Proteinen mit neuartigen Selektivitätsprofilen. Dies könnte in Zukunft dazu beitragen, die G-Protein-Signalübertragung gezielt zu beeinflussen.
Auswirkungen auf die Gesundheit
Die Analyse von humanen genetischen Daten legt nahe, dass genetische Variationen in den Selektivitätsdeterminanten von RGS-Proteinen zu nicht-krankheitsbedingten Eigenschaften, pathologischer Fehlregulation der GPCR-Signalübertragung und variabler Reaktion auf Medikamente beitragen können.
Diese umfassende Karte der Gα-Vorlieben von RGS-Proteinen ermöglicht ein besseres Verständnis der selektiven Regulierung der G-Protein-Signalübertragung und eröffnet neue Möglichkeiten für die gezielte Beeinflussung dieses wichtigen Signalwegs.
