Willkommen zu einem kleinen Geheimnis, das es zu lüften gilt. Heute werfen wir einen Blick auf das menschliche Immunodeficiency-Virus (HIV). Tauchen wir ein und entdecken, was dieses Virus so einzigartig macht.
Die Struktur des HIV-1 Virus
Das HIV-1-Virus besitzt ein faszinierendes Genom. Es besteht aus zwei identischen einzelsträngigen RNA-Molekülen, die von der Viruspartikel umschlossen sind. Die HIV-Provirus-Genomstruktur, auch als provirale DNA bekannt, entsteht durch die Umkehrtranskription des viralen RNA-Genoms in DNA, den Abbau der RNA und die Integration der doppelsträngigen HIV-DNA ins menschliche Genom. An beiden Enden des DNA-Genoms befinden sich LTR-Sequenzen (Long Terminal Repeat) (Abb. 1). Der 5′-LTR-Bereich kodiert für den Promotor zur Transkription der viralen Gene. In 5′-3′-Richtung folgt das Leserahmen des gag-Gens, das die Proteine der äußeren Kernmembran (MA, p17), das Kapsidprotein (CA, p24), das Nukleokapsid (NC, p7) und ein kleineres, die Nukleinsäure stabilisierendes Protein (Abb. 1 und 3) kodiert. Dem gag-Leserahmen folgt der pol-Leserahmen, der für die Enzyme Protease (PR, p12), Reverse Transkriptase (RT, p51) und RNase H (p15) oder RT plus RNase H (zusammen p66) sowie Integrase (IN, p32) kodiert. Neben den Strukturproteinen kodiert das HIV-Genom für mehrere regulatorische Proteine: Tat (Transaktorprotein) und Rev (RNA-Spleißregulator) sind für den Beginn der HIV-Replikation erforderlich. Die anderen regulatorischen Proteine Nef (negativer Regelungsfaktor), Vif (viraler Infektionsfaktor), Vpr (Virusprotein r) und Vpu (virales einzigartiges Protein) beeinflussen die virale Replikation, das Virenbudding und die Pathogenese (Übersicht in Tabelle 1) [5,6]. HIV-2 kodiert anstelle von Vpu für Vpx (Virusprotein x), was teilweise für die reduzierte Pathogenität von HIV-2 verantwortlich ist. Die Genomstruktur der Immundefizienzviren von Schimpansen (SIVcpz) und Gorillas (SIVgor) ist identisch mit der von HIV-1 [8].
Gruppen und Subtypen
HIV-1 ist in die Gruppen M, N [9], O und P unterteilt (Abb. 2). Anhand phylogenetischer Analysen können verschiedene Schimpansenviren zwischen den Gruppen N und O der Menschen und dem SIV der Gorillas (SIVgor) in der Gruppe P zugeordnet werden. Es ist jedoch ungelöst, ob das Schimpansen-Virus der Gruppe P direkt vom Schimpansen oder vom Gorilla auf den Menschen übertragen wurde. Die HIV-1-Gruppe M-Viren sind in die Subtypen A bis D, F bis H, J und K unterteilt. Evolutionär betrachtet scheinen die Gruppen A und D die ältesten Viren zu sein. Subtypen B und D sind eng miteinander verwandt und werden daher als Untertypen betrachtet. Rekombinante HIV-Viren stammen aus verschiedenen Subtypen und werden als CRF (Circulating Recombinant Form) bezeichnet. Etwa 20% der Gruppe M-Viren gehören zu diesen Viren. Zum Beispiel ist der zuvor beschriebene HIV-Subtyp E nur einzigartig in Bezug auf das Gen für das Hüllprotein (env), während alle anderen Teile des Genoms von HIV-1 M:A stammen und daher als HIV-1 M:CRF01_AE umbenannt wurden. Der ehemalige Subtyp I ist ebenfalls ein rekombinantes Virus (CRF04_cpx) und gehört daher nicht mehr zur A-K-Gruppierung. Bislang wurden über 70 verschiedene epidemiologisch stabile CRFs beschrieben, und es ist mit der Entwicklung weiterer CRFs zu rechnen.
Die Struktur des Viruspartikels
Das reife HIV-Partikel ist rund und hat einen Durchmesser von etwa 100 nm mit einer äußeren Lipidmembran als Hülle (Abb. 3). Die Hülle enthält 72 Knöpfe, die aus Trimeren der Hüllproteine bestehen. Die Trimeren des Oberflächenproteins gp120 (SU) werden von den Trimeren des transmembranen Proteins gp41 (TM) an die Membran verankert. Konformationsabhängige neutralisierende Epitope befinden sich auf dem gp120-Protein. Diese sind auf dem nativen Protein vorhanden, werden aber nur teilweise auf dem entfalteten denaturierten Protein exprimiert. Die virale Hülle besteht aus einer Lipiddoppelschicht und in reifen Viruspartikeln aus den Hüllproteinen SU und TM. Sie bedeckt die äußere Kapsidmembran, die aus dem Matrixprotein (MA, p17) besteht. Das kegelförmige Kapsid wird aus dem inneren Kapsidprotein p24 (CA) gebildet. Je nach Schnittebene erscheint das Kapsid in elektronenmikroskopischen Aufnahmen als Kegel, Ring oder Ellipse (Abb. 3). Der abgeschrägte Pol des Kapsids ist mit der äußeren Kapsidmembran verbunden. Im Innern des Kapsids befinden sich zwei identische Moleküle des viralen Genoms RNA sowie mehrere Moleküle der viralen Enzyme RT/RNase H und IN, die an die Nukleinsäure gebunden sind. In den Viren sind auch Oligopeptide vorhanden, die nach der Freisetzung aus der Zelle während der Reifung der Virionen durch proteolytische Verarbeitung der Vorläuferproteine (p55, p160) entstehen.
Regulatorische Proteine
Tat beschleunigt die Verfügbarkeit der viralen RNA für die Virusproduktion um das Hundertfache. Tat bindet an die TAR-Sequenz der viralen RNA, nicht jedoch an zelluläre RNA. Darüber hinaus ist Tat in der Lage, zusätzliche HIV-Genome in der Zelle zu transaktivieren. Die Tat-Expression wird sowohl durch Tat als auch durch Zytokine wie p65 und NFκB induziert.
Rev ist für die Splicing-Länge der neu gebildeten HIV-RNAs verantwortlich. Dadurch wird die Produktion von regulatorischen Proteinen zu Beginn der Replikation ermöglicht, gefolgt von der Translation von Strukturproteinen in der späten Phase des Replikationszyklus.
Nef hat eine negative Wirkung auf die Präsentation von CD4-Molekülen auf der Zelloberfläche. Dadurch wird die Membran der infizierten Zelle defizitär in CD4 und kann nicht von zusätzlichem HIV superinfiziert werden. Der Verlust von CD4 verlangsamt die zelluläre Immunreaktion gegen die infizierte Zelle. Darüber hinaus erhöht Nef die Pathogenität in vivo und ist für den Verlauf der Infektion erforderlich. HIV-1 Nef besteht aus einer geringeren Anzahl von Aminosäuren und hat eine höhere Kapazität, die Pathogenität von HIV-1 im Vergleich zu HIV-2 zu erhöhen.
Zusätzliche regulatorische Proteine sind Vif, Vpr und Vpu, die die Rate der Viruspartikelproduktion beeinflussen.
Jetzt haben wir einen kleinen Einblick in das menschliche Immunodeficiency-Virus (HIV) erhalten. Es ist faszinierend zu sehen, wie dieses Virus aufgebaut ist und wie es funktioniert. Wenn du mehr über HIV erfahren möchtest, bleib dran – wir haben noch viele weitere spannende Geheimnisse zu entdecken!
