Aminosäuren sind essentielle Metaboliten, die als Brennstoffe, Signalmoleküle und Vorläufer für die Biosynthese von Proteinen, Lipiden, Häm, Nukleotiden und anderen zellulären Molekülen dienen (Ljungdahl und Daignan-Fornier, 2012). Zellen müssen jederzeit angemessene Aminosäurelevel aufrechterhalten und tun dies, indem sie den zellulären Aminosäuregehalt überwachen und die Raten der Aminosäureaufnahme, -speicherung und -verwertung entsprechend anpassen (Efeyan et al., 2015). Wir wissen viel über die Auswirkungen von Aminosäuremangel auf Zellen sowie über die Signalwege und Umbausysteme, die zur Aufrechterhaltung der zellulären Gesundheit bei Aminosäureknappheit führen (Efeyan et al., 2015; Rabinowitz und White, 2010). Auf der anderen Seite können erhöhte Aminosäuren zu zellulärer Toxizität führen und sind mit Alterung und zahlreichen Stoffwechselerkrankungen wie Insulinresistenz und einer Vielzahl angeborener Fehler des Aminosäurestoffwechsels verbunden (Aliu et al., 2018; Newgard et al., 2009; Ruiz et al., 2017; Soultoukis und Partridge, 2016). Im Gegensatz zu unserem Wissen über die zelluläre Anpassung an Aminosäuremangel wissen wir nur wenig über die Mechanismen, die zu Aminosäuretoxizität führen, und die Wege, die Zellen vor einer Aminosäureüberlastung schützen (Wellen und Thompson, 2010).
Unsere jüngsten Untersuchungen haben gezeigt, dass das Hefevakuol, das dem mammalianen Lysosom entspricht, durch seine Fähigkeit, Aminosäuren zu importieren und zu binden, als Schutzmechanismus gegen zelluläre Aminosäuretoxizität fungiert (Hughes und Gottschling, 2012; Hughes et al., 2020). Defekte in der Kompartimentierung von Aminosäuren im Vakuol beeinträchtigen die mitochondriale Atmung und wirken sich negativ auf die zelluläre Gesundheit aus (Hughes und Gottschling, 2012; Hughes et al., 2020). Zudem deutet eine frühere Arbeit an Hefe darauf hin, dass die Regulation von Nährstofftransportern an der Plasmamembran (PM) über den mehrvesikulären Körperweg (MVB) als Schlüsselmechanismus zur Regulation der zellulären Aminosäureaufnahme dient (Katzmann et al., 2002; Risinger et al., 2006; Rubio-Texeira und Kaiser, 2006; Ruiz et al., 2017). Es bleibt jedoch unklar, ob Zellen über diese Systeme hinaus weitere Mechanismen nutzen, um eine Aminosäureüberlastung zu verhindern.
Während wir funktionelle Verbindungen zwischen Vakuolen und Mitochondrien untersuchten, identifizierten wir eine neue zelluläre Struktur, das mitochondrienbasierte Kompartiment (MDC), das sich aus Mitochondrien bildet, wenn die Vakuolenansäuerung beeinträchtigt ist (Hughes et al., 2016). Nach der Bildung nehmen MDCs selektiv eine Reihe von mitochondrialen Proteinen auf, darunter Tom70, einen äußeren Membranimportrezeptor für mitochondriale Nährstofftransporter (Sollner et al., 1990). MDCs schließen jedoch die meisten anderen mitochondrialen Proteine aus, einschließlich derjenigen in der mitochondrialen Matrix, im Intermembranraum und der Mehrzahl der inneren Membranproteine (Hughes et al., 2016). Nach der Bildung können MDCs durch mitochondriale Spaltung von den Mitochondrien freigesetzt und durch Autophagie abgebaut werden (Hughes et al., 2016). Allerdings wissen wir noch wenig über die Dynamik und Regulation der MDC-Bildung sowie die Funktion dieses zellulären Kompartiments.
In dieser Studie haben wir die Funktion und Regulation von MDCs untersucht und festgestellt, dass es sich dabei um dynamische mitochondriale Subdomänen handelt, die als Reaktion auf eine intrazelluläre Aminosäureerhöhung entstehen. Wir konnten zeigen, dass MDCs nach der Bildung SLC25A-Metabolitentransporter und ihren zugehörigen Importrezeptor Tom70 aus den Mitochondrien binden, während der Rest des Organells intakt bleibt. Schließlich liefern wir Hinweise darauf, dass MDCs Teil eines koordinierten zellulären Netzwerks sind, das den zellulären Stoffwechsel unter Bedingungen von Aminosäureüberschuss moduliert.
Bild: Darstellung der MDC-Bildung in Mitochondrien (Hughes et al., 2016)
Bild: Funktion der MDCs im zellulären Stoffwechsel (eigene Darstellung)
Quelle: Hughes et al. (2020) “Mitochondrial-Derived Compartments Facilitate Cellular Adaptation to Amino Acid Stress.” Journal of Cell Biology, 219(4), e202008194.
